医脉通导读
在一篇汇总过去40年癌症患者的系统评价中表明，癌痛的发生率为40-74%之间。由于恶性肿瘤患者疼痛的强度和频率均较大，严重影响了患者的不良反应，并且与抑郁的发病率呈正相关。
阿片类药物是管理癌痛的标准治疗方案，也为非癌症患者疼痛的最常用的止痛药物之一。但是，阿片类药物可以引起一系列的副作用。既往研究表明，阿片类相关口干、恶心、便秘的发生率分别为25%、21%和15%。
阿片类相关便秘往往使患者不能耐受阿片类治疗，是临床的一大难题。临床上常规应用番泻叶、乳果糖口服液等轻泻类（通便）药物治疗。这些药物有一定效果，但是对于很多患者无效。
其实对于阿片类相关便秘，还可以尝试应用外周阿片受体拮抗剂、5-HT4受体激动剂等多种药物进行治疗。最近，全球首个对比这些缓解阿片类相关便秘药物的META分析也在线发表，以下是详细内容。
传统阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应,但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬等；
由于传统的阿片拮抗剂也作用于中枢阿片受体，所以基本不用做阿片类相关便秘的管理。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗，作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物；纳美芬主要用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、血压降低等。
外周阿片受体拮抗剂
外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮（MNTX）、Alvimopan和Naldemedine等。
MNTX的主要适应证为阿片类相关的便秘、（术后）胃肠功能紊乱、恶心呕吐、尿储留、瘙痒，呼吸抑制等。
一项观察性的临床研究表明，因阿片类药引起的便秘，使用单剂量MNTX即可促使肠蠕动加速而缓解便秘。芝加哥大学的研究也证实，对非阿片类药引起的便秘，MNTX也有治疗作用。MNTX有口服、静脉、皮下给药的多种剂型。
Alvimopan为特异性外周阿片受体拮抗剂，与μ受体有高亲和力，与δ、κ受体亲和力弱。对非阿片类受体如肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体等无明显亲和力。主要的适应证为
年7月Alvimopan获FDA批准，用于治疗术后便秘（postoperativeileus，POI）和阿片类药物引起的肠功能紊乱（opioid-inducedboweldysfunction，OBD）。
Naldemedine也是一种周围阿片类受体拮抗剂，在美国已经被批准用于阿片类相关便秘的癌痛/非癌痛患者。该药物治疗阿片类相关便秘的研究结果最近发表在JCO上。
COMPOSE-4是一个随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，探究接受0.2mgqdp.o.的Naledemedine和等量安慰剂相比治疗肿瘤患者中阿片类相关便秘的有效性和安全性。
结果表明，经过两周的治疗周期后，71.1%接受Naldemedine的患者达到了主要终点，安慰剂组仅为34.4%（p＜0.）。在完全排便、自发性肠道蠕动等研究终点上，Naldemedine组较安慰剂组均有显著优势。
其他药物
另外，5-HT4受体激动剂可通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体释放乙酰胆碱，刺激胃肠道平滑肌收缩和蠕动，从而具有推动结肠传输，加速排便的作用，普芦卡必利是5-HT4受体激动剂的代表之一。
一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究共有5个国家/地区（中国、中国台湾、韩国、泰国和澳大利亚）参与。普芦卡必利2mg组在整个12周双盲期内平均每周≥3次SCBM的受试者的比例（33.3%）显著高于安慰剂组（10.3%）（P0.）。
鲁比前列酮是肠道上皮CIC-2氯离子通道的特异性激活剂，可绕开细胞顶端CIC-2通道的激活导致的抗分泌作用。
鲁比前列酮是基于多项为期12周的对因非癌性疼痛长期使用阿片类药物(包括吗啡、羟考酮和芬太尼)患者的Ⅲ期对照研究和一项长期开放安全性研究的结果。两项3期研究达到总体疗效终点，另1项未达到总体疗效终点。
FDA批准了鲁比前列酮用于治疗成人慢性非癌症疼痛的阿片类药物导致的便秘，是治疗此类便秘的首个口服药物。
全球首个META分析
那么，这些外周阿片受体拮抗剂和普芦卡必利、鲁比前列酮等等治疗阿片类相关便秘的药物究竟哪家强？目前，他们之间尚没有头对头的临床研究开展。年9月14日，在JournalofPainandSymptomManagement上发表了全球首篇对比多个治疗阿片类相关便秘疗效的荟萃分析结果。
该研究搜索了Medline、CochraneCENTRAL等数据库中关于阿片类相关便秘管理的临床研究进行数据分析。主要研究终点为在停药后24小时后无需解救治疗肠道蠕动（RscueFreeBowelMovement,RFBM）。疼痛评分、解救泻药使用、不良反应为次要研究终点。
主要结果
最终，23项临床研究纳入该分析中。
主要研究终点：名患者分析了RFBM。所有治疗方法较安慰剂相比，均能显著提高患者的RFBM。甲基纳曲酮（MNTX）获得了最高的OR值。在所有组别中，皮下注射MNTX较鲁比前列酮、Naloxegol、Alvimopan、口服的MNTX在主要研究终点RFBM上均有优势，差异有统计学意义。
次要研究终点：仅有两项临床研究可以评估达到RFBM的时间，分别为一项naloxegol和一项皮下MNTX的研究。结果表明，Nalxegol较安慰剂相比，达到RFBM时间较短（相差42小时），较MNTX相比时间也较短，但差异无统计学意义（1.71小时）。
应用解救泻药方面，皮下MNTX、naldemedine、alvimopan可以减少解救药物的应用，但是番泻叶和鲁比前列酮不能减少应用解救药物的频率。
只有鲁比前列酮和Naldemedine与对照组相比，与不良反应发生率上升相关。
小结
在恶性肿瘤患者中，癌痛的发生率大约为40-70%。阿片类药物是标准治疗方案。阿片类药物可引起约15%的治疗相关便秘，严重影响患者的不良反应和治疗意愿。
临床上常用番泻叶、乳果糖口服液等轻泻剂进行治疗，效果较差。除了上述药物，还有鲁比前列酮、普芦卡必利以及多种外周阿片受体拮抗剂等可以进行治疗。
目前我们缺乏这些药物的头对头比较的临床研究。近日，全球首个对比多种缓解阿片类相关便秘疗效和安全性的Meta分析结果发表。
结果表明，较安慰剂相比入选的药物均可以改善患者的主要研究终点——无需解救治疗的肠道蠕动（RFBM）。皮下注射的甲基纳曲酮（MNTX）在该META分析中显现出可以更好地改善RFBM。
Naloxegol较MNTX可以缩短RFBM的发生时间，但是无统计学差异。
皮下MNTX、naldemedine、alvimopan均可以减少解救药物的应用，但是番泻叶和鲁比前列酮不能减少应用解救药物的频率。
鲁比前列酮和Naldemedine较对照组相比可以增加不良反应发生风险。
参考文献
1.KannanSridharan1,GowriSivaramakrishnan,Drugsfortreatingopioid-inducedconstipation:Amixedtreatment北京有没有好的白癜风医院北京有没有好的白癜风医院
